崇祯十四年二月，李自成从洛阳挥军东进，大军于二月二十二日陆续抵达古都开封城下，旋即展开大举围攻。
这次攻开封，李自成遇到了硬茬——周王朱恭枵。和藩封洛阳的福王朱常洵不同，封在开封的周王朱恭枵智勇双全，慷慨大方，是明末占绝大多数贪婪昏昧、怯懦无能诸藩王中的一脉清流。得知流寇大举来袭，他将周王府库藏的金银几乎全部捐出来，将百万两银锭堆放在开封城头，公开张榜向城中军民悬赏：
“有能出城斩贼一级（首级）者，赏银五十两，能杀一贼者，赏银三十两；射伤一贼或砖石击伤一贼者，赏银十两”。
在防守开封的整个过程中，周王朱恭枵起到了定海神针般的核心作用。他不像洛阳福王那样自私吝啬，一毛不拔，最终激起饥寒交迫的守军哗变，打开城门迎闯王， 遂将府里堆积如山的财货全部“赠”给了李自成，自己还被活烹 ......
朱恭枵深知若城池陷落，钱财再多也将一切归零 。他带头捐献，这使得城中其他权贵、富绅也乐于跟着慷慨解囊，所以城中军饷充足，粮食亦有保障，从未出现因欠饷而激起兵变之事件。
城中军民同仇敌忾，浴血苦战，拼死守御，在战斗最激烈时，朱恭枵还亲自登城指挥防御，团结将士携手共同坚守，从而大大激发了守城军民的士气。
李自成抵近开封时，先派出三百骁骑，穿着明军的衣甲，冒充官军，率先到达开封西关外，欲赚开城门。河南巡抚高 名衡做事精细，他担心有诈，下令不许开城门，且紧闭诸门。
半日不到，李自成即率大军源源不断赶至，旋即督军攻打开封西城。李自成亲率三千精兵，联合“瓦罐子”、“一斗谷”部义军三万人马，以泰山压顶之势展开猛攻，企图将开封西城一举攻克。
从当年二月二十二日起，农军与明守军之间就展开了一场异常激烈残酷、惊天动地的攻守战。
李自成亲冒矢石，督众强攻，农军弓弩手一字排开，万箭齐发。箭矢如飞蝗般射向城头，城垛上的铁箭簇像豪猪刺毛一样密密麻麻，守军则用一种特制的短箭俯射城下农军，箭短射程远， 最远可射达三百多步。
农民军组织了一支敢死队，打算强行登城，这些人像亡命徒般嗷嗷叫着，抬着云梯抵近城墙根，竖起云梯架在城墙四周， 随后奋不顾身攀援而上。
城头守军和自愿登城助守的乡勇、居民则用滚木礌石向下猛砸，用火炮、鸟铳俯射，枪炮子和砖石像冰雹一样砸到正在攀爬云梯的农军敢死队员的身上，农军纷纷惨叫坠地。
李自成看到这种强攻无法奏效，就改变策略。令攻城将士们一手持锤，一手拿凿，鼓声一响就向前，猛凿几下，随即退下，然后轮番上前.....谁若能锤下或凿下一块墙砖来，回头赏银一锭，如此一批批向前凿墙，一块砖一块砖地凿撬，竟然在城墙上敲凿开一个大洞。
洞越开越大，士兵可以藏身洞内，这样就能避开城头上如雨点般抛下的滚木礌石和箭矢了。李自成本打算将城墙凿穿，再挥军穿城墙而过破城。坚持到二月十四日，前仆后继的农军已经在城墙下侧挖出了6个大洞穴。这种方法对开封守军构成了极大威胁。
高名衡和周王反复商议，想出了应对之策。
明军针对李自成这种穴地攻城法，也采取了应对举措。有两种方法：守军用一根锋利的长铁钎对准洞穴的位置向下锥通透，然后顺着小圆孔向下浇开水、热油，或投下点燃的火药包，使躲在洞穴里的农民军死伤惨重，无法躲藏；第二种方法是用巨木打造一种“悬楼”，如同木制堡垒，官军可以从悬楼中架炮轰击，使农民军无法靠近城墙根。。
农军与明军守兵血战七个昼夜，双方都付出了惨烈的代价，特别是进攻一方的农军更是伤亡惨重。城墙下尸骸狼藉，血水横流，触目惊心。李自成几无停歇地督军强攻，却一直不能攻破城池。
之前奉命率部进援洛阳的开封副将陈永福得知农军围攻古都的消息，即率500精兵昼夜兼程回援开封。二月十六日，陈永福赶至开封城下，本想趁夜绕过农军大营入城，结果被农军巡逻队发现，双方恶战一场，官兵寡不敌众，被打死不少。
陈永福奋力拼杀，突至城根下，城上守军虽认出了他，却不敢开城迎入，怕农民军趁乱攻入，高名衡遂下令用绳索将陈将军等吊上城头。
李自成不惜血本，挥军攻城，围攻长达两个多月，城池仍然无法攻克。他苦思冥想，终于想出了一招：命突击队在城下掘出一个地穴，然后运入大批火药包，点燃导火索，准备轰塌城墙一角，再沿缺口冲入城中。
诸事完毕，只听一声巨响，火星四溅，硝烟蔽日，土石翻飞。遗憾的是，火药却倒着爆炸，不仅没有炸塌城墙，反而把准备进攻的农军将士轰倒一大片，殿后指挥的李闯王见状十分惊恐。
一计不成，又来一计。
李自成命人将荷兰制造的红衣大炮拖上来，对准城门轰击，最终把城门一侧轰塌。李自成大手一挥，下令攻城。
巡抚高名衡急忙令守军将城门上的千斤闸放下，许多正沿缺口蜂拥而入的农军士卒被沉重的铁闸压死，有的头破血流，有的五脏六肺崩裂，有的肝脑涂地、血肉模糊，顿时身亡。
李自成见还是无法得手，李自成令旗一挥，下令农民军回撤。开封城依然屹立不倒，没有攻下，自成气急败坏，他骑在马上，用马鞭指着城头怒骂道：
“吾若破城，定将尔等杀得片甲不留”。
正当李自成在城下扬鞭怒骂时，在城头上督军抵御的副将陈永福张弓搭箭，瞄准李自成，箭如流星，嗖的一下飞了出去。
李自成未提防，那支利箭不偏不倚，恰好击中他的左眼。李自成惨呼一声，跌落马下。陈永福乘机率守军开城杀出，欲活捉李闯，但晚了一步，李自成已被左右亲兵抢救回营。
史载，李自成左眼被箭矢射伤，由于箭头浸过毒药，不久，眼眶红肿起来。经过军医敷药治疗，虽然消肿，但在给他取箭头时，不慎将眼珠一块拔了出来。
从此以后，李自成“藐一目”，左眼瞎了，不几天，左眼疮口开始溃烂，始终不能好转，剧痛难忍。从早至晚，他都卧床不起，不能料理军务，指挥作战。
李自成无计可施，最后只能暂时放弃开封城，下令撤军。李自成农民军第一次攻开封损失了数千将士，久攻不下，只得撤往密县休整。自此，《明史》、《国榷》、《绥寇纪略》等史书都把“藐一目”的李自成称为“瞎贼”。